НЕВРОЛОГИЯ D, L – КАРНИТИНА

(гипотезы и факты)

Кузин В.М.

Кафедра неврологии и нейрохирургии Российского государственного медицинского университета.

 

Карнитин (витамин В_т)  был открыт российскими учёными В. Гулевичем и Р. Кримбергом в 1905 г. Несмотря на почти столетний период его изучения,  это, по определению Френкеля (34) «естественное вещество роста живых организмов» продолжает хранить свои биологические тайны и, прежде всего, тайну зарождения и сохранения самой жизни.

В СССР медицинский препарат DL-карнитина хлорид был синтезирован в НПО «Витамины» и с 1978 г. применялся внутрь, в виде 20%  раствора для улучшения аппетита, ускорения роста и увеличения массы тела детей. Применение карнитина хлорида в неврологической практике у взрослых началось в 1986 г., после того как нами была разработана инъекционная форма препарата и выявлена его высокая эффективность при лечении добровольцев – больных с инсультом (7, 8).Препарат  прошёл клинические испытания, и с 1993 инъекционная форма в виде 10% раствора карнитина хлорида (аплегин) разрешена к практическому использованию как «средство метаболической терапии» (приказ МЗ РФ №59 от 1 апреля 1993г., п.7).

Чтобы полнее охватить спектр лечебного действия DL-карнитина и его преимущества перед  другими препаратами этого ряда, представим в общих чертах наше понимание роли карнитина на разных этапах развития организма, т.к. при многих поражениях мозга обмен веществ в нервной ткани возвращается на эмбриональный уровень и для его восстановления необходимо повторное прохождение всех промежуточных стадий, в которых карнитин имеет ведущее значение, а его синтез у взрослых людей существенно ограничен.

Проникнув при оплодотворении из сперматозоида в яйцеклетку, карнитин активирует в ней генетические механизмы синтеза собственного карнитина, по мере накопления которого начинают функционировать ферментные системы жизнеобеспечения зародыша, запуская процесс его роста. Все вновь образующиеся в ходе развития плода клетки, в том числе и нервные, обладают возможностью синтезировать свой карнитин, который они вырабатывают (под генетическим контролем) в течение всей своей жизни, в количествах, необходимых для выполнения своих функций, поддержания метаболических процессов на данном уровне развития ткани и её сохранности. Именно с этих позиций можно объяснить высокий уровень карнитина в структурах мозга с разной функциональной нагрузкой (гипоталамус,  мозжечок, кора, спинной мозг и др.) на фоне его низкого содержания в других тканях и плазме крови (32, 33, 37).

Карнитин синтезируется в цитоплазме клеток, в том числе и нейронов, по отросткам которых, с помощью «концентрационных транспортных механизмов» (32) поступает к месту своей метаболической и нейротрофической ответственности, где выполняет свои функции на клеточном, тканевом и органном уровнях. Прежде всего это транспорт жирных кислот через мембраны клеточных органелл, в которых происходит их  β-окисление до ацетил-КоА с последующей его утилизацией. В более древних органеллах – оксисомах, пероксисомах, карнитин обеспечивает и челночный механизм по доставке ацетил-КоА в цитоплазму для пластических целей (20, 31). Из молодых органелл – митохондрий, мембрана которых в обратном направлении непроницаема для карнитина, транспорт ацетил–КоА в цитоплазму осуществляется с помощью цитрата, а поступающий в митохондрии карнитин декарбоксилируется до β-метилхолина с последующим удалением. (4, 38).

В бедной кислородом и глюкозой среде, в которой развивается плод (24), энергетические возможности гликолиза ограничены и основным источником материала служат скорее всего жирные кислоты (26). Жирнокислотный тип метаболизма способен функционировать при низком напряжении кислорода в тканях, предупреждает развитие биоэнергетической гипоксии (21), но требует большого количества карнитина. (4, 12, 17, 19). Поэтому синтез карнитина в организме плода, по мере его роста и развития, должен идти в нарастающей прогрессии и, несомненно, в тесной взаимосвязи с формирующимися железами внутренней секреции.

Очень важным, жизненно необходимым продуктом окисления жирных кислот в организме плода в условиях гипоксии является образование и накопление эндогенной углекислоты, которая необходима для стабилизации самых важных констант внутренней среды организма: pH, буферных систем крови, водно-электролитного гомеостаза, а также ионного гомеостаза в нервной ткани и синтеза высших жирных кислот (45, 12 ).

Высокий уровень углекислоты является главным фактором развития и функционирования ферментативного звена в сложной цепи процесса диссоциации оксигемоглобина (12, 13, 14, 23) и является необходимым условием саморегуляции деятельности стволового дыхательного центра после рождения (22, 27). 

Наряду с энергообеспечением плода карнитин участвует в важнейших процессах формирования и развития головного и спинного мозга: ускоряет рост и развитие всех отделов нервной системы, стимулирует нейроногенез, синаптогенез, формирование межнейронных связей, защищает мозг плода от токсичных продуктов обмена организма матери (11, 15, 25, 28 ).

Нельзя также не учитывать тот факт, что в начальной стадии развития нервной системы карнитин является единственным нейротрансмиттером и, имея большое структурное сходство с ацетилхолином (33 ), по-видимому сам выполняет его функции в организме плода формируя и «тренируя» нейротрофические холинэргические структуры, парасимпатический отдел вегетативной нервной системы, закладывает основы нервно-мышечной рецепции.

В первые годы жизни значение карнитина для организма остаётся очень важным. С его участием продолжается рост головного мозга, совершенствуется взаимодействие всех отделов нервной системы, ответственных за движения и тонус мышц.  Энергообеспечение всего организма и мозга осуществляется за счёт двух параллельных процессов идущих в митохондриях: более древнего карнитинозависимого окисления жирных кислот и молодого, набирающего силу кислородозависимого окисления глюкозы – аэробного гликолиза.

После 5 лет синтез карнитина в организме ребёнка, по-видимому, начинает тормозиться (46).  Транспорт жирных кислот в митохондрии неуклонно уменьшается, и они постепенно полностью вытесняются из энергетического процесса, уступая своё место пирувату. Таким образом, жирнокислотный карнитинозависимый энергетический пул в митохондриях является обязательным промежуточным звеном между анаэробным и аэробным гликолизом, т.к. он готовит биохимическую базу для функционирования последнего. Это важно учитывать при лечении гипоксических поражений мозга. Синтез карнитина в мозге взрослого человека идёт на низком уровне и его потребление ограничено внутренними потребностями нервной ткани: поддержание структурной целостности клеточных мембран, оболочек нервных волокон, обновления липидного состава мозга, регуляции синаптической проводимости, торможению апоптоза (19, 20, 39, 43). Возможно, что сигналом к программированной смерти клеток является генетическая команда к прекращению внутриклеточного синтеза карнитина. Отсутствие карнитина делает невозможным синтез и замену фофсфолипидов мембран клетки и её органелл, которые утрачивают свои функции, что приводит к распаду клетки и запуску всего процесса апоптоза.

Особую роль карнитин играет в сложной цепи регуляции движений. Это объясняется тем, что первый и конечный рецепторы всех нервных двигательных систем (пирамидной, экстрапирамидной, мозжечковой, спинальной) являются холинэргическими, и их активация происходит с участием карнитина. Ряд исследований в этом направлении (41, 43) позволяет сделать определённые предположения о механизмах этой активации. По-видимому, под действием нервного импульса в пресинаптическое пространство сигнала происходит выброс из депо порции конкретного изомера карнитина, в зависимости от вида команды (D-изомера - на торможение, L – на возбуждение). Данный изомер  карнитина готовит рецепторы пресинаптической мембраны к «встрече» следующего за ним ацетилхолина, при этом изменяя чувствительность рецепторов к медиатору, дозируя силу импульса, проходящего на постсинаптичесую мембрану. Таким образом регулируется характер команды на мышечную единицу (сокращение или расслабление). Последующая нейтрализация карнитина и ацетилхолина в синапсе, ввиду их структурного сходства, может идти по общему механизму с помощью ацетилхолинэстеразы. Следовательно, любое нарушение движений, от паралича до гиперкинезов, можно рассматривать с позиций гипотезы вторичной нейрональной карнитиновой недостаточности (ВНКН). Чем сильнее нарушен синтез и транспорт карнитина в двигательной группе нейронов, тем грубее и разнообразнее расстройства движений в иннервируемой ими зоне.

Наш многолетний клинический опыт успешного лечения различных нарушений двигательной сферы D,L-карнитина хлоридом (аплегином) у детей и взрослых (9) подтверждает правомочность существования гипотезы ВНКН. Так детский церебральный паралич (ДЦП) развивается вследствие повреждения при родовой  травме перивентикулярной области мозга ребёнка. В очаге повреждения нарушается синтез карнитина, ухудшаются условия прохождения нервного импульса через эту зону и её связь с другими двигательным центрам, что в итоге проявляется в виде гиперкинезов, мышечной спастики и других двигательных расстройств. Регулярный приём карнитина хлорида в виде ежемесячных коротких курсов на протяжении 8-12 месяцев в первые годы жизни ребёнка ( особенно важен преём карнитина до 5-летнего возраста ) практически полностью устраняет симптомы ДЦП.

При периферических параличах дефицит карнитина возникает из-за нарушения его транспорта по нерву, а при поражении двигательных клеток и за счёт уменьшения его синтеза. Лечение таких больных, в частности с параличом лицевого нерва, карнитин хлоридом (внутривенно) в режиме интенсивной терапии, даёт положительный результат даже при заболеваниях 7-10 - дневной давности. Нейрональный дефицит карнитина имеет место и при хронических прогрессирующих заболеваниях нервной системы (рассеянном склерозе, боковом амиотрофическом склерозе, паркинсонизме, атрофии мозга и др.). Карнитин хлорид эти больные получали в течение ряда лет (до 7 лет), короткими курсами от 4 до 6 раз в год (2, 3, 6, 9, 18).

При лечении больных с рассеянным склерозом (катамнез до 7 лет), у них отмечалось значительное улучшение движений, уменьшение мышечной спастичности, тремора, шаткости походки. Реже становились обострения заболевания и их выраженность (особенно при длительности заболевания до 5 лет). Повышалось качество жизни больных, отдельные из них, под прикрытием карнитина, родили ребёнка без отрицательных последствий для здоровья.

У больных с боковым амиотрофическим склерозом при лечении карнитина хлоридом в течении 3 лет наблюдалось улучшение общего состояния, уменьшение спастики, повышение мышечной силы, исчезало попёрхивание при еде, чётче становилась речь, исчезали нарушения дыхания во сне. Чётко тормозились патологические процессы и прогрессирование заболевания в целом. Обнадёживающие результаты получили также при лечении больных с паркинсонизмом. Особенно при длительности заболевания до 3-х лет. На фоне приёма карнитина хлорида у них исчезал тремор и уменьшалась ригидность мышц настолько, что большинство пациентов смогли отказаться от приёма антипаркинсонических средств, оставаясь на коротких поддерживающих курсах карнитина.

Острая вторичная нейрональная карнитиновая недостаточность развивается в мозге при очаговой ишемической гипоксии (44), инсульте и травматических повреждениях. Экстренная интенсивная терапия карнитином хлоридом в первые 3-е суток заболевания позволяет не только защитить мозг от повреждающего действия ишемии и гипоксии, активировать резервные звенья энергетического (жирнокислотного) метаболизма и процессов восстановления структурной целостности нервной ткани, но и затормозить реакции и механизмы генетически запрограммированной смерти нервных клеток ( 10, 12, 30, 35, 39 ). Такое многостороннее лечебное действие карнитина хлорида позволяет свести до минимума нарушение неврологических функций при инсульте и других тяжёлых поражениях нервной системы, вернуть больным трудоспособность, социальную полноценность и высокое качество жизни (3, 9, 12, 16, 23).

D,L-карнитина хлорид имеет несомненное преимущество перед другими препаратами карнитина, в частности L-карнитином. Так D,L-карнитина хлорид не удаляется из организма в течение суток, как L-карнитин (40), а быстро накапливается, встраивается в метаболические процессы и продолжает действовать после отмены препарата ещё более 10 суток (15, 16). Карнитин хлорид действует успокаивающе, «гасит» эпилептическую активность, нормализует артериальное давление и сердечную деятельность у сосудистых больных. L-карнитин у этих больных действует возбуждающе, вплоть до провокации эпилептического синдрома (36), вызывает тахикардию, нарушение сердечного ритма, подъём артериального давления.

D,L-карнитина хлорид обладает мощным «пробуждающим» действием у больных с церебральной комой, быстро восстанавливает деятельность стволового дыхательного центра. Он снимает зависимость от алкоголя и наркотиков, быстро восстанавливает функциональное состояние организма при синдроме усталости, является хорошим средством профилактики инсульта (за 17 лет наблюдений ни у одного больного, лечившихся в остром периоде заболевания карнитином, не было повторного острого нарушения мозгового кровообращения).

Таким образом, D,L-карнитина хлорид  аплегин) является надёжным средством метаболической терапии острых и хронических заболеваний нервной системы. По своей эффективности в настоящее время он превосходит другие церебральные метаболически активные препараты (1, 5, 9, 23). Индивидуальный подход и соблюдение рекомендованных доз и курсов лечения позволяет избежать побочного действия карнитина при передозировке – лёгкого миастеноподобного синдрома, который быстро проходит после отмены препарата, Карнитин противопоказан при наличии злокачественных новообразований.

 

   

1. Богомолова М.А. Автореф. дис. канд. мед. наук. Москва, 1994, 27 стр.

2. Бойко А.Н., Кузин В.М., Олейникова О.М. и др. Мат. VIII всероссийский съезда  неврологов. Казань, 2001, с. 55.

3. Бойко А.Н., Татаринова М.Ю., Авакян Г.Н. и др. Тез. конф. «Проблемы стандартизации в здравоохранении», Москва, 2001, с.137.

4. Васильева Е.Д. Успехи современной биологии. Москва, 1972, т.74, в.2, с.198-212.

5. Гехт А.Б. Автореф. дисс. докт. мед. наук. Москва, 1994, 48с.

6. Гусев Е.И., Бойко А.Н. Рассеянный склероз: от изучения иммунопатогенеза к новым методам лечения. Москва, 2001, с.87.

7. Гусев Е.И., Кузин В.М., Авакумов В.М. и др Средство для лечения острых нарушений мозгового кровообращения – заявка на изобретение №4127288 от 11.08.1986г. Москва.

8. Гусев Е.И., Кузин В.М., Авакумов В.М. и др. Способ лечения острых нарушений мозгового кровообращения – патент №1405143 от 14.11.1994.

9. Гусев Е.И., Кузин В.М., Колесникова Т.И. и др. Метаболическая защита мозга карнитином (аплегином ). Метод. Рек. М3. РФ №2000/266 Москва, 2001, 14с.

10. Евдокимов Е.А., Кузин В.М., Купарев И.И. Усачев М.Е.  в сб. Человек в авиации и проблемы сохранения его здоровья. Москва, 2000, с. 249-251.

11. Кругликова – Львова Р.П., Смирнова Т.И., Алексеева Ж.П.  Новое в биохимии и физиологии витаминов и ферментов. Москва, 1972, с. 31-41.

12. Кузин В.М. Автореф. дисс. Докт. мед. наук. Москва, 1989, с.35.

13. Кузин В.М., Колесникова Т.И. Ж. неврологии и психиатрии им С.С. Корсакова, 1988, т.88, №1, с. 26-31

14. Кузин В.М., Колесникова Т.И. Тез. Доклада VIII Всерос. съезда неврологов. Н. Новгород, 1995, с. 255.

15. Кузин В.М., Колесникова Т. И  Медико-фарм. Вестник, Москва, 1996, №1, с. 14-17.

16, Кузин В.М., Колесникова Т.И. Ж. неврологии и психиатрии им С.С. Корсакова, 1999, т.99, №7, с. 27-32.

17. Кузин В.М., Колесникова Т.И., Попова Т.Е. Гипоксия, механизмы, адаптация, коррекция – матер. 2-й всерос. конф. Москва, 1999, 5-7 окт, с. 37.

18. Кузин В.М.. Камчатнов П.Р. Матер. Росс. конгр. «Новые технологии в неврологии на рубеже тысячелетий». Ступино, 7—9 дек., 1999, с. 108-109.

19. Кузин В.М., Колесникова Т.И. Матер. VIII Всеросс. съезда неврологов. Казань 21-24 мая, 2001, с. 248-249.

20. Лебкова Н.П. матер. 1 Всерос. конф. «Клинические и патогенетические проблемы нарушений клеточной энергетики (митоходриальная патология)» Москва, 17-18 ноября, 1999, с. 35-36.

21. Лукьянова Л.Д. Матер. 2-й Всеросс. конф. «Гипоксия механизмы, адаптация, коррекция» Москва, 1999, 5-7 окт, с. 41-42.

22. Маршак М.Е. Регуляция дыхания человека. Москва, Медгиз, 1961.

23. Попова Т.Е. Автореф. дисс. канд. мед. наук. Москва, 2001, 23 с.

24. Савельева Г.М. Реанимация новорожденных. Москва, Медицина 1973,  240 с.

25. Себко Т.В., Макаров О.В., Кузин В.М. и др Тез. IX Росс. Нац. Конгр. «Человек и лекарство», Москва, 2002, 8-12 апр, с. 400.

26. Соколова Т.П., Прохорова А.И. Нейрохимия, 1983, т.2, №1, с. 72-83.

27. Франкштейн С.И., Сергеева З.Н. Саморегуляция дыхания в норме и патологии. Москва, Медицина, 1966.

28. Яковлева Т. В., Назаревская Г.Д., Саворова О.Б. и др. Вопросы питания. Москва, 1982, №4, с. 49-52.

29. Altern. Med. Rev., 1999, Dec, 4(6), 438-441

30. Aureli T., Di Cocco M.E., Capuani J., et al. Neurochem. Res., 200, Mar. 25(3), 395-399.

31. Bieber L.L., Emans R., Valkner K., Farelli S. Fed. Proc., 1982, 41, 12, 2858-2862.

32. Bohmer T. Molstad P. Carnitic biosynthesis, metabolism, and fuction. Acad. Press., New-York, 1980, p 73-79.

33. Bresolin N. Freddo L., Vergani L., Angellini C. Exp. Neurol. 1982, v. 78, #2, p.285-292.

34. Broquist H.P. Carnitine Biosynthesis and function ( introductory remarks ), Fed. Proc., 1982, 41, 12, p. 1840-1842.

35. Calvani M., Arrigoni – Martelli E. Int. J. Tissue React., 1999, 21(1), p 1-6.

36. Fariello R.J., Zuman E., Jolden J. T., et al. Neurophormacology, 1984, v.23, #5, p. 585-588.

37. Frenkel R.A., Denis J., McCarry H. Carnitine, biosynthesis, metabolism and functions. New-York, 1980, p. 356.

38. Fritz J.B. Presp. Biol. And Med., 1967, 10, p. 643.

39. Tchil T., Shimpo Y., Matsuoka Y., Kinochita K. Jpn. J. Pharmacol., 2000, Jun. 83(2), p. 119-124.

40. Marzo. A., Arrigoni – Martelli E., Uso R., et al.Eur. J. Clin. Pharmacol., 1989, 37(1) p. 59-63.

41.Murray W.J., Reed K.W., Roche E.B. J. theor. Biol. (1980), 82, p. 559-572 ( 1980 Acad. Press inc. ( London ) ltd. )

42. Rebonche C.J. Fed. Proc., 1982, 41, №12, p. 2848-2852.

43. Reed K. W., Murray W. J., and Roche E. B. J. Pharmaceutical Sci., 1980, v.69, #9, p.1065-1068.

44. Rene A., Frenkel J., Dennis McCarry. Carnitine, Biosynthesis, Metabolism and functions. New-York, 1980, p. 356.

45. Sapirstein V.S., New Acad. Sci. Ann., 1984, v. 429, p. 481-493.

46. Seven M., Cengiz M., Tuzgen S., Iscan M. Y. Am. J. Human Biol., 2001, Nov-Dec., 13(6), p. 721-725.